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物性肝炎的发病机制

文章来源:河南省医药附属医院肝病诊疗中心

  关键字:物性肝病的发病机制 物性肝炎

  物性肝病可区分为可预测性和不可预测性两种,前者主要是物的直接毒性作用所致。近年来,由于对新的筛选越来越严格、对物不良反应的监测更加严密,临床上由直接肝毒性物引起的肝病比例下降。

  大多数物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为代谢异常和过敏反应两类。越来越多的证据表明,特异体质与个体的CYP4遗传多态性密切相关。由于遗传多态性的存在,在不同的种族人群中分别表现出对物代谢的各种表型,即强(快)代谢者、弱(慢)代谢者、介于二者之间的中间代谢者以及超快代谢者。CYP遗传缺损表型为弱代谢型(PM)者,使用常规剂量物也会出现不良反应,与强代谢型(EM)相比较,弱代谢型的时曲线下面积可升高~0倍。

  1、与CYP4系统相关的物性肝损害机制:与CYP4酶催化活性相关毒性的产生机制主要有三方面:(1)当种种原因导致CYP4酶活性降低或消失时,正常情况下经过CYP4酶催化后失活的物此时在体内过量蓄积形成中毒。物本身对CYP4酶的抑制是产生这类中毒的常见因素。(2)CYP4酶激活产生的亲电子和自由基代谢物对膜和其他组分有化学毒性。(3)产生的中间代谢物与多种蛋白结合后产生加合物抗体,或直接诱发突变。

  以胰岛素增敏剂噻唑烷酮(Thiazolidone)类的曲格列酮(Troglitazone)为例,该在自1997年3月上市至同年12月,约有15万的2型糖尿病患者接受治疗,其间包括肝功能衰竭在内的肝损害不断发生,引起内紧急安全通报。同期约万人接受该治疗,同样受到FDA高度关注。至00年3月该被禁用时,内用者已多达19万人,因肝损害入院治疗153例,亡8例。曲格列酮引起的肝损害中,CYP2C19*2等位基因变异占46%。近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶(GST)亦存在遗传多态性,GSTT1和GSTM1两基因缺陷与丙氨酸转移酶(ALT)和天冬氨酸转移酶(AST)升高密切相关。

  2、物性肝损害的机制:与物的直接毒性肝损害相比,过敏反应,即机制介导的肝损害有以下特点:(1)不可预测性;(2)仅发生在某些人或人群(特异体质),或有家族集聚现象;(3)与用剂量和疗程无关;(4)在实验动物模型上常无法复制;(5)具有异常的指征;(6)可有肝外组织器官损害的表现。

  以下几点支持物性肝损害与介导有关:(1)使用过某种物后,出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现;(2)血液学检查发现嗜酸性增多、循环复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性,可能存在物相关的自身抗体;(3)肝组织学检查表现为嗜酸性浸润、肉芽肿形成等。

  3、物性肝损害的氧应激机制:活性氧体系(ReactiveOxygenSpecies,ROS)是各种活性分子状态氧(含氧的单电子还原物、氧自由基)及其他自由基的总称,即为原子核外层电子轨道有单个不配对电子的原子团和分子的总称。很多物代谢中间体属活性氧范畴。

  线粒体电子传递系高效率产生ATP,也产生少量O2-(超氧化阴离子),使其膜处于氧应激状态。线粒体基质富含Mn-SOD(超氧岐化酶),使O2-转化为H2O2。H2O2被谷胱甘肽过氧化物酶还原为水而解毒。H2O2蓄积可生成高活性的·OH(羟自由基),诱发伤害。

 
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